2015年1月9日 星期五

抗生素與細菌的軍備競賽

teixobactin之前,最後一個新發現的抗生素是在 1987,已經睽違了近卅年。不是說近卅年來沒有抗生素的新藥上市,但那都是最後的抗生素發現後經由漫長的實驗和 FDA 程序的遞延。

這麼多年來沒有新的抗生素發現是有經濟和科學的原因的,而且二者相互交纏。研發新抗生素是昂貴又長期的投資,但不當的使用抗生素使得細菌的抗藥性迅速滋生,新藥在還沒有賺回前期投資之前,可能就已經失效了。不當的使用抗生素只是抗藥性產生的原因之一。究其根本,細菌是原核生物 (prokaryote),沒有細胞核。細菌的 DNA 很容易與其它細胞的交換 (啊,細菌是很性開放的!),所以產生突變的速度遠較真核生物 (eukaryote),像我們,要快得多。而且細菌繁殖複製的速度也比真核生物快好幾個數量級。這一切讓我們在前三十年的軍備競賽被細菌遠遠的拋開。

所以不久之前有超級細菌的出現。超級細菌目前的菌種並沒有那麼可怕,就其本身而言,它本身的致病性 (pathogenicity) 並不強,當身體中其它菌種的菌落均衡生長時,因為有競爭它可以安靜的與其它細菌和宿主共處。但是當宿主生病需要施打抗生素時,問題就來了。其它菌叢被消滅,而超級細菌就一枝獨秀,而且無藥可治!而更可怕的是由於前述的理由,超級細菌的基因可能被其它致病性更強的細菌所輕易接收,到時候人類的醫療又要重返1907 arsphenamine抗生素發明以前的蒙鴻時代。像文中提的超級金黃葡萄球菌 (MRSA; Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus),有過看護經驗的人都知道,當驗血報告送回來,培養出來的菌種是 XRXX 時,感染科的醫生大概都得皺眉頭。R 代表抗藥性,而抗藥性有時候是多重的,有效的施藥極端困難。事實上,MRSA 是很多年長者多重器官衰竭 (multiple organ deterioration) 的最初源頭,也許是社區感染、也許是院內感染,先是肺炎,轉成菌血,免疫系統在各器官的集體反應最終導致多重器官衰竭。

幸好有半導體。十幾年前就有生醫的研究員要求我們替他們代工微晶片,做什麼呢?做試管。在晶片上蝕刻出多個深溝槽,每個溝槽就是一個單獨的試管。在一個晶片中放置不同的物質,就可以在同一環境下,同時操作許多個實驗。這大概就是文中 iChip 的雛型。所以細菌突變雖快,生醫實驗也有加速的方法。

這裏要給個數量級的概念。抗生素的來源大都源自細菌或真菌,而最大的細菌 Thiomargarita namibiensis (硫球鏈菌) 0.75 mm 那麼大,最小的細菌Mycoplasma (微漿菌) 小於 0.2 μm  (其實還有更小的在 0.02~0.15 μm 之間) 。一個抗生素大概是數百個分子量,大小呢就是數十個 nm。所以要當成試管,幾 mm 就有機會讓細菌如在大海中悠遊了。而蝕刻這麼大的圓柱在現在半導體的技術是輕而易舉的。

這次的發現的主要意義不僅是在抗生素研發的重新啟動,更重要的是此次培養細菌的技術的高效率,使得新藥的開發變為可能。據估計,這次的開發大概在數億美元就可以商業化。別把數億美元當成天文數字,降膽固醇藥 Lipitor 在其專利到期之前,每年替 Pfizer 藥廠賺進十億美金。開發新藥的方法如果有所突破,是搶破頭的生意!



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